（一）Tlr4基因突變

C3H/HeJ和C57BL/ScCr為天然的內(nèi)毒素耐受小鼠品系，廣泛用于內(nèi)毒素的研究，通過基因篩選的方法已確定內(nèi)毒素反應基因（Lps）位于小鼠4號染色體，上游為Mup-1（major urinary protein-1 locus），下游為Lyb2：4：6（后者控制B細胞活化）。Qureshi等對C3H/HeJ和C57BL/ScCr近交純合子小鼠品系進行大量回交，從小鼠后代中已分離出這種突變基因的表型，經(jīng)遺傳和物理作圖分析，將Lps基因縮到0.9厘摩爾根內(nèi)，有1.7×106個堿基。在C3H/HeJ小鼠品系中編碼TLR4的基因存在著點突變，即在第三個外顯子2342位核苷酸的C被A所取代，使受體胞質(zhì)區(qū)原來高度保守的712位脯氨酸被組氨酸所取代，導致胞質(zhì)區(qū)結構域的拓撲結構發(fā)生改變，LPS 刺激時不能與下游分子發(fā)生蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，因而其生物學活性喪失。在C57BL/ScCr小鼠中，TIr4基因片段發(fā)生缺失，不能表達TLR4受體。對不同T1r4 基因突變株的研究表明，其突變涉及Lps基因。以上實驗闡明了天然內(nèi)毒素耐受的遺傳基礎，而Tlr4基因敲除的小鼠中也出現(xiàn)了類似表型。

（二）MyD88基因突變

MyD88基因敲除或缺失、顯性失活突變也使細胞因子分泌減少，產(chǎn)生內(nèi)毒素耐受現(xiàn)象，但較Tlr4突變的效應弱，同時也影響IL-1、IL-18的生物學效應。

（三）CD14 基因突變

CD14基因敲除或顯性失活突變也可引發(fā)內(nèi)毒素耐受。在低內(nèi)毒素血癥時，LPS的生物學效應對CD14具有依賴性，此時CD14突變能顯著降低LPS的信號轉導。而在高濃度內(nèi)毒素血癥時，由于替代受體的參與，CD14分子即使發(fā)生失活或缺失，對LPS耐受效應的影響也并不顯著?；缄嚢l(fā)性睡眠性血紅蛋白尿的患者，由于GPI分子合成缺陷，使含GPI鏈的CD14，CD55等分子缺乏，故該患者易反復感染，但卻能抵御內(nèi)毒素的致死性效應，因CD14、CD55缺乏時減弱了內(nèi)毒素的信號轉導。

（四）Traf6基因突變

Traf6基因敲除或顯性失活突變也能引發(fā)內(nèi)毒素耐受。TRAF6在LPS信號轉導中起著銜接蛋白的作用，連接IRAK與TAK1和ECSIT。TRAF家族有多個成員，在TRAF6缺乏時，其他成員可能會起到代償性的作用。若小鼠Traf6基因被敲除或發(fā)生顯性失活突變，則其巨噬細胞也對內(nèi)毒素刺激亦產(chǎn)生耐受。

（五）MD-2基因突變

MD-2為分泌到細胞外的蛋白質(zhì)，借助跨膜型TLR受體錨定在細胞膜外，也具有LRR結構。將該蛋白基因敲除，可導致LPS信號轉導顯著減弱。MD-2在LPS、紫杉醇等分子的信號轉導中，能穩(wěn)定LPS、紫杉醇與TLR4胞外結構域的物理接觸，一旦MD-2發(fā)生缺失，TLR4 與LPS的能力結合減弱，TLR4構象的穩(wěn)定性降低。

（六）Ran基因突變

Ran蛋白是一種GTP酶，有多種生物學功能，如核轉運（nuclear transport）、轉錄的活化、細胞分化、細胞周期以及微管星體和紡錘體形成、維持mRNA的穩(wěn)定等。Ran在內(nèi)毒素信號轉導中也發(fā)揮重要作用。C3H/HeJ小鼠細胞Ran（或Lps/Ran）基因存在點突變使其功能缺陷，參與C3H/HeJ小鼠內(nèi)毒素耐受。

其依據(jù)有：①來自C3H/HeJ小鼠的Lpsd/Ran cDNA 的3'非翻譯區(qū)在870位點上胸腺密啶突變?yōu)榘茑?，但編碼的蛋白質(zhì)依然相同。②進行Lpsd/Ran基因作圖分析發(fā)現(xiàn)，Lpsd/Ran基因位于C3H/HeJ品系小鼠第4號染色體上，在Lps基因位點范圍內(nèi)。③導入Lpsd/Ran cDNA可以恢復Lpsd/RanB細胞對內(nèi)毒素的反應，而導入Lpsd/Ran的cDNA無類似現(xiàn)象。④使用腺病毒載體將Lpsd/RancDNA轉移到敏感小鼠體細胞內(nèi)，能使敏感小鼠對內(nèi)毒素反應發(fā)生耐受，表型類似于C3H/HeJ小鼠，而轉入Lpsd/Ran的cDNA則無內(nèi)毒素耐受現(xiàn)象。因此，Lps/Ran在某個環(huán)節(jié)也參與內(nèi)毒素信號轉導反應和耐受的發(fā)生。Lpsd/Ran和Lpsn/Ran兩者mRNA的穩(wěn)定性無顯著差異，但在蛋白質(zhì)表達水平上有所不同，起初兩者總量類似，但在穩(wěn)定狀態(tài)時，原代巨噬細胞和B細胞的Lpsd/Ran是Lpsn/Ran的5～10倍，同時Lpsn/Ran遷移率比Lpsd/Ran要慢得多。細胞在穩(wěn)定狀態(tài)時，Lpsn/Ran的總量下降。兩者的mRNA結構不同，在胞內(nèi)分布存在差異，更多的Lpsd/Ran積聚在細胞核內(nèi)，影響核物質(zhì)如NF-κB、細胞因子mRNA等的轉運功能，改變LPS信號轉導的效力，故下調(diào)LPS信號轉導效應。